نفیسی سال ۱۲۷۴ در خانواده‌ای سرشناس و اهل علم و ادب در تهران به دنیا آمد. در ۱۵ سالگی برای ادامه تحصیل به سوئیس و فرانسه رفت و در ۲۳ سالگی به ایران برگشت. او در تهران ابتدا مشغول تدریس زبان فرانسه در دبیرستان‌ها شد و مدتی هم در وزارت فواید عامه مشغول کار شد. سال ۱۳۰۸ بود که وارد وزارت فرهنگ شد و در مدارس مهمی مثل دارالفنون شروع به تدریس کرد. نفیسی از ابتدای تاسیس دانشکده حقوق دانشگاه تهران در این دانشکده شروع به تدریس کرد و بعدها در دانشکده ادبیات هم مشغول کار شد. او عضو پیوسته فرهنگستان علوم ایران بود.
اهمیت و شهرت سعید نفیسی در تاریخ ادبیات ایران، به دلیل تحقیق و پژوهش و ترجمه‌های به یاد ماندنی او است. او دیوان شعرا و متون ادبی کهن مختلفی را تصحیح و چاپ کرده است. نفیسی را از بنیانگذاران نثر دانشگاهی هم می‌دانند؛ نثری ساده اما مستحکم که بدون پیچیدگی مفاهیم را به زبان ساده و درست بیان کند.
یکی از ویژگی‌های سعید نفیسی علاقه‌ی مثال‌زدنی‌اش به کتاب بود. کتابخانه‌ی او زبان‌زد دوستان و آشنایانش بود. همسرش درمورد علاقه او به مطالعه گفته است: «نفیسی واقعا عاشق کتاب بود. او مصرف مفید و به جای پول را فقط در خریدن کتاب می‌دانست؛ به‌طوری‌که ضروری‌ترین احتیاجات شخصی خود را در این راه صرف می‌کرد. می‌گویند در مدرسه شاگرد زیاد منظمی نبود، ولی هوش و حافظه‌اش عالی بود. مطالعه را از همان اوایل جوانی دوست داشت. عقیده داشت کتاب باید چاپ شود و به دست مردم برسد. کتاب را نباید حبس کرد و جلوی پیشرفت فکری مردم را گرفت. باید وسیله به‌دست مردم داد تا هر کس هر قدر مایل است، مطالعه کند، و روشن‌بین و روشنفکر شود و این مسئله را یک قدم اساسی برای پیشرفت جامعه و به خصوص جوانان می‌دانست. سعید نفیسی در جمع‌آوری کتاب حریص بود، هر نوع کتاب و نوشته و مجله، مربوط یا نامربوط به رشته‌های تخصصی خود جمع می‌کرد. حدود پنجاه سال از دوران زندگی را صرف این کار کرد. شاید بهترین مجموعه کتاب‌های روسی درباره ایران از آن او باشد. او توانسته بود به‌مناسبت مسافرت‌های متعددی که به شوروی رفته بود، در طول چهل سال آخر زندگی‌اش اکثر آثار روسی درباره ایران را گردآوری کند.»
سعید نفیسی سال ۱۳۴۶ به دلیل بیماری در تهران درگذشت.